中國(guó)科學(xué)院成都生物研究所李家堂研究團(tuán)隊(duì)選取了全球極具代表性的蛇類物種，整合譜系基因組學(xué)、大規(guī)模比較轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析方法及基因編輯等實(shí)驗(yàn)技術(shù)，綜合探討了蛇類起源及表型演化的遺傳機(jī)制。相關(guān)論文6月19日發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）。

全球蛇類約4000種，廣泛分布于除南極洲外的各大洲陸地和海洋，在進(jìn)化歷史上處于脊椎動(dòng)物演化的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，是脊椎動(dòng)物中重要的類群。蛇類具有四肢缺失、身體延長(zhǎng)、左右肺不對(duì)稱發(fā)育等特殊表型，揭示這些特殊表型的遺傳機(jī)制對(duì)理解脊椎動(dòng)物演化具有重要意義。

該研究表明，蛇類起源于約1.18億年前早白堊紀(jì)，與帝王蛇蜥和科摩多巨蜥組成的支系互為姐妹枝，這提示蛇類的祖先起源于蜥蜴類物種。蛇類最先分化出的類群為盲蛇類物種（Typhlopidae和Leptotyphlopidae），在白堊紀(jì)-早第三紀(jì)分界點(diǎn)（K-Pg，約6500萬(wàn)年前）的生物大滅絕事件之后迎來(lái)了物種的爆發(fā)。

研究重構(gòu)的蛇類祖先基因組由23對(duì)染色體組成，其中包含8對(duì)大染色體和15對(duì)小染色體。蛇類Z染色體可能起源于蜥蜴的常染色體且在整個(gè)蛇類演化中，至少發(fā)生過(guò)一次斷裂?；蚪M大小與轉(zhuǎn)座子含量的高低呈顯著正相關(guān)關(guān)系，這與蛇類基因組大小與轉(zhuǎn)座子含量無(wú)關(guān)的結(jié)論（之前基于短序列測(cè)序提示的結(jié)論）是不一致的。與鳥(niǎo)類、哺乳類動(dòng)物相反，蛇類基因組的GC含量向著降低的方向演化，表明其基因組演化道路可能不同于其他脊椎動(dòng)物類群。

蛇類可吞食超過(guò)自己頭部大小的食物。該研究發(fā)現(xiàn)，7個(gè)與頭骨發(fā)育有關(guān)的正選擇基因（HOX7、MMP14、ALX1、LIMK2、CHST11、KAT6B和TCOF1）可能是蛇類頭骨特化可進(jìn)行大幅吞食的重要遺傳基礎(chǔ)。與消化有關(guān)基因的丟失（GHRL、GHSR和MALR1）及適應(yīng)性演化（GBA2和TRYP2），則可能使蛇類能夠適應(yīng)“暴飲暴食”的飲食習(xí)慣。

四肢缺失是蛇類最為特殊的特征。該研究揭示除ZRS增強(qiáng)子外，PTCH1基因編碼蛋白的三個(gè)氨基酸殘基缺失，可能是蛇類四肢缺失的重要遺傳機(jī)制之一。隨著四肢缺失，蛇類的體節(jié)數(shù)增加，身體延長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)，控制脊椎前端發(fā)育（FOXC2）和后端發(fā)育（DLLC）的重要基因受到強(qiáng)烈正選擇，提示它們可能是蛇類身體延長(zhǎng)的重要遺傳基礎(chǔ)。蛇類為適應(yīng)身體延長(zhǎng)，部分器官不對(duì)稱發(fā)育，如退化了一側(cè)肺。研究發(fā)現(xiàn)，蛇類丟失了控制對(duì)稱發(fā)育的DNAH11和FXJ1B基因，這可能是蛇類肺左右不對(duì)稱發(fā)育的關(guān)鍵原因，研究成果對(duì)理解脊椎動(dòng)物的器官不對(duì)稱發(fā)育具有重要意義。

蛇類無(wú)活動(dòng)眼瞼，眼結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化，視覺(jué)退化。研究表明，蛇類丟失了8個(gè)光受體相關(guān)編碼基因和3個(gè)對(duì)晶狀體發(fā)育至關(guān)重要的基因（CRBB3、CRBB1和CRBA1）。比較轉(zhuǎn)錄組分析進(jìn)一步揭示，相比較于安樂(lè)蜥，蛇類15個(gè)光受體細(xì)胞維持相關(guān)基因顯著上調(diào)表達(dá)。其中ESRRB的上調(diào)表達(dá)可能受到蛇類基因組特異結(jié)構(gòu)變異的影響，6個(gè)基因（PDE6G、AGTPBP1、2個(gè)CLTCs、MKKS和NXNL1）的上調(diào)表達(dá)可能與其調(diào)控元件的快速演化有關(guān)。這些提示蛇類可能經(jīng)歷了一個(gè)缺少光照的時(shí)期，而后又再次適應(yīng)了明亮環(huán)境，調(diào)控元件的快速演化可能促進(jìn)了這一適應(yīng)過(guò)程。

蛇類雖然不是聾子，但沒(méi)有外耳、中耳，其聽(tīng)力范圍僅為50-1000 Hz，遠(yuǎn)小于人類（10-20000Hz）和蜥蜴（＜100-7700 Hz）。研究發(fā)現(xiàn)，16個(gè)蛇類耳發(fā)育相關(guān)基因的潛在調(diào)控元件發(fā)生了快速演化，重要耳蝸蛋白（otospiralin）編碼基因在蛇類中丟失，表明它們可能是蛇類耳形態(tài)變化的遺傳基礎(chǔ)。此外，感受機(jī)械振動(dòng)相關(guān)的基因（ASIC2）受到強(qiáng)烈正選擇，且在蛇類內(nèi)耳高表達(dá)，揭示它可能是蛇類對(duì)機(jī)械振動(dòng)敏感的主要原因。盡管蛇類是否有味覺(jué)存在爭(zhēng)議，該研究發(fā)現(xiàn)蛇類普遍擁有味覺(jué)受體及味覺(jué)傳導(dǎo)相關(guān)信號(hào)通路，且苦味受體編碼基因（TAS2R40）快速演化，提示蛇類的味覺(jué)可能并未丟失，且功能可能有一定強(qiáng)化。

盲蛇類物種是蛇類中高度特化的穴居類群，其頭骨高度愈合，眼、牙高度退化，專食螞蟻及螞蟻卵。該研究發(fā)現(xiàn)，與非盲蛇相比，47個(gè)編碼基因在盲蛇中特異丟失，其中包括8個(gè)視覺(jué)相關(guān)基因。比較轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，12個(gè)視感受相關(guān)的基因在盲蛇眼中顯著低表達(dá)，這些基因組元件的改變可能導(dǎo)致盲蛇類視覺(jué)喪失。此外，該研究發(fā)現(xiàn)，盲蛇與骨骼及牙齒發(fā)育相關(guān)編碼基因的調(diào)控元件快速演化，可能是盲蛇頭骨特化及牙齒退化的主要原因。盲蛇適應(yīng)穴居生活，專食富含幾丁質(zhì)的螞蟻及螞蟻卵。研究發(fā)現(xiàn)，幾丁質(zhì)酶編碼基因受到強(qiáng)烈正選擇。酶活性檢測(cè)實(shí)驗(yàn)表明，大盲蛇中該幾丁質(zhì)酶的催化活性顯著高于緬甸蟒。這表明盲蛇可通過(guò)增強(qiáng)幾丁質(zhì)酶的催化活性，消化螞蟻及螞蟻卵中含量頗高的幾丁質(zhì)。

對(duì)紅外光敏感的蟒蚺類蛇和蝮蛇以其特殊的紅外感受器官唇窩和頰窩而聞名于世。研究發(fā)現(xiàn)，與熱響應(yīng)有關(guān)的PMP22基因及與三叉神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的NFIB基因的調(diào)控元件在這兩類蛇中發(fā)生了趨同快速演化，提示非編碼調(diào)控元件的快速演化是部分蛇類紅外感受能力產(chǎn)生的遺傳基礎(chǔ)，研究成果對(duì)綜合理解脊椎動(dòng)物紅外感應(yīng)的機(jī)制具有重要意義。

該研究率先啟動(dòng)了全球尺度下的蛇類大規(guī)模組學(xué)研究，構(gòu)建了蛇類最有力的系統(tǒng)基因組學(xué)框架，闡明了蛇類的起源及其特殊表型如四肢缺失、肺不對(duì)稱發(fā)育等表型特征背后的遺傳機(jī)制。研究成果對(duì)理解脊椎動(dòng)物演化歷史具有重要意義，將推動(dòng)動(dòng)物演化生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展。

李家堂團(tuán)隊(duì)未來(lái)將聚焦開(kāi)發(fā)玉米蛇為模式動(dòng)物并開(kāi)展演化發(fā)育生物學(xué)研究。同時(shí)，圍繞蛇毒等重要遺傳資源的挖掘和運(yùn)用，為抗蛇毒血清及蛇毒衍生藥物的研發(fā)提供科學(xué)支撐。

中國(guó)科學(xué)院成都生物研究所博士生彭長(zhǎng)軍、昆明動(dòng)物研究所吳東東研究員和成都生物研究所助理研究員任金龍為該論文共同第一作者，李家堂為該論文的獨(dú)立通訊作者。該研究得到中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類）、國(guó)家自然科學(xué)基金等的資助。

論文鏈接

圖1.全基因組序列極大似然法重構(gòu)的31物種（6個(gè)外群和25種蛇）系統(tǒng)基因組學(xué)框架

圖2. 蛇類基因組演化特征

圖3. 蛇類骨骼系統(tǒng)演化及器官適應(yīng)性機(jī)制

圖4. 蛇類感官系統(tǒng)演化

圖5.盲蛇和紅外感應(yīng)蛇類的演化