中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)教授朱書團(tuán)隊在腸道免疫研究中取得新進(jìn)展，并對GSDMD在食物耐受中的功能進(jìn)行了新解讀。6月15日，相關(guān)研究成果以Gasdermin D licenses MHCII induction to maintain food tolerance in the small intestine為題，發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）上。

GSDMD蛋白作為介導(dǎo)細(xì)胞焦亡（pyroptosis）的關(guān)鍵執(zhí)行蛋白，近些年來備受領(lǐng)域內(nèi)學(xué)者的關(guān)注。當(dāng)細(xì)胞受到病原相關(guān)分子模式（PAMPs）和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）的刺激時，細(xì)胞內(nèi)的信號感受器會以炎癥小體（inflammasome）依賴或非依賴的方式激活caspase-1/4/5/8/11對GSDMD的N端切割產(chǎn)生p30片段進(jìn)而上細(xì)胞膜成孔引發(fā)細(xì)胞焦亡和炎性因子釋放。這些功能主要是在髓系細(xì)胞中進(jìn)行探索時被發(fā)現(xiàn)，而在生理狀態(tài)下，GSDMD在多種組織器官中均有廣泛表達(dá)，并作為gasdermin家族的成員，GSDMD在腸道尤其小腸也有著極高的表達(dá)量，GSDMD的非焦亡功能以及在腸道發(fā)揮什么具體的生理作用也因此成為亟待探索的科學(xué)問題。

科研人員針對生理狀態(tài)下各個組織細(xì)胞的GSDMD進(jìn)行蛋白印跡檢測，發(fā)現(xiàn)了檢測的各組織樣品中只有在小腸的上皮細(xì)胞（IEC）中能檢測到一條約13kD大小的剪切帶，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這一條剪切帶來自GSDMD的N端且由食物抗原激活十二指腸IECs中的CASPASE-3/7切割GSDMD的88位天冬氨酸（人源GSDMD是87位）產(chǎn)生。研究通過免疫熒光染色以及RNA-seq等實(shí)驗(yàn)手段發(fā)現(xiàn)，N₁₃片段會入核誘導(dǎo)前端小腸IEC的二類分子表達(dá)水平。研究運(yùn)用單細(xì)胞RNA測序等手段發(fā)現(xiàn)，N₁₃片段缺失造成IEC二類分子下降會進(jìn)一步導(dǎo)致Tr1細(xì)胞減少。由于Tr1細(xì)胞被認(rèn)為是誘導(dǎo)食物耐受的關(guān)鍵細(xì)胞之一，研究猜測N₁₃片段最終會參與誘導(dǎo)食物耐受。為此，研究針對多種基因表達(dá)背景小鼠構(gòu)建了兩組食物耐受模型——花生提取物誘導(dǎo)的花生過敏模型以及OVA誘導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)模型，最終證實(shí)GSDMD在腸道的生理功能之一是參與構(gòu)建宿主食物耐受。

該研究闡述了GSDMD在前端小腸中會在食物誘導(dǎo)下形成一個N₁₃片段。該片段在核孔復(fù)合物幫助下入核并輔助增強(qiáng)了STAT1對Ciita的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，使IEC的二類分子表達(dá)增加，從而誘導(dǎo)Tr1的上調(diào)，最終促進(jìn)食物耐受形成，為食物過敏的治療手段提供新思路。

研究工作得到科學(xué)技術(shù)部、國家自然科學(xué)基金委員會和中國科學(xué)院的支持。

論文鏈接

GSDMD分子在不同細(xì)胞中應(yīng)對病原以及食物抗原，通過產(chǎn)生不同的剪切形式，上膜打孔或入核參與轉(zhuǎn)錄分別誘導(dǎo)免疫激活或免疫耐受，體現(xiàn)了同一個免疫分子的功能兩面性。