額葉是與認(rèn)知和行為控制有關(guān)的腦的重要組成部分。隨著年齡增長，額葉功能逐漸退化。它的神經(jīng)解剖學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)變化是額顳葉癡呆和阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的基礎(chǔ)。然而，認(rèn)知老化先于神經(jīng)退行性疾病表征數(shù)年出現(xiàn)，這對于人類認(rèn)知減損的早期診斷和治療提出了挑戰(zhàn)。此外，由于額葉衰老及其神經(jīng)元變性涉及復(fù)雜的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能變化，加之細(xì)胞在表觀遺傳和基因表達(dá)等分子調(diào)控水平的復(fù)雜性，使得目前對驅(qū)動靈長類額葉衰老的細(xì)胞和分子機制的認(rèn)知有限，制約了針對腦衰老及神經(jīng)退行性疾病的臨床評估與干預(yù)策略開發(fā)。

6月1日，中國科學(xué)院動物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組，聯(lián)合北京基因組研究所張維綺課題組、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院王思課題組，在《細(xì)胞報告》（Cell Reports）上，在線發(fā)表了題為Nuclear lamina erosion-induced resurrection of endogenous retroviruses underlies neuronal aging的研究論文。該研究首次系統(tǒng)地解析了靈長類額葉衰老伴隨的組織轉(zhuǎn)錄組、單核轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組及全基因組DNA甲基化層次的多維改變，進(jìn)而，利用神經(jīng)病理學(xué)檢測體系和體外人類神經(jīng)元衰老模型，提出核纖層（Nuclear lamina）磨損引起異染色質(zhì)（Heterochromatin）松弛以及基因組內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（Endogenous Retrovirus，ERV）復(fù)活，激活細(xì)胞天然免疫通路并誘導(dǎo)神經(jīng)元衰老和炎癥的理論，并據(jù)此發(fā)展可延緩神經(jīng)元衰老的新型干預(yù)策略，為發(fā)掘額葉衰老及相關(guān)退行性疾病的早期預(yù)警標(biāo)志物和潛在干預(yù)靶標(biāo)提供了重要依據(jù)。

科研人員解析了食蟹猴額葉的衰老過程，發(fā)現(xiàn)了衰老神經(jīng)元中核纖層磨損（如B型Lamin蛋白的減少）和異染色質(zhì)的缺失可導(dǎo)致基因組中ERV轉(zhuǎn)錄激活且表達(dá)出病毒蛋白并進(jìn)而形成病毒顆粒。在衰老神經(jīng)元的胞漿中，ERV的反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物通過激活cGAS-STING天然免疫通路進(jìn)而誘發(fā)神經(jīng)元的衰老和炎癥反應(yīng)。研究人員建立了人類胚胎干細(xì)胞衍生的神經(jīng)元體外衰老模型，并基于此驗證了核纖層蛋白Lamin B1和Lamin B2的缺失及其誘導(dǎo)的ERV復(fù)活是神經(jīng)元衰老級聯(lián)反應(yīng)中的起始事件。進(jìn)一步，研究通過發(fā)展基于靶向ERV或cGAS通路的siRNA基因沉默體系，實現(xiàn)了對人神經(jīng)元衰老的抑制。研究發(fā)現(xiàn)，抗艾滋病藥物阿巴卡韋可以通過抑制ERV逆轉(zhuǎn)錄酶，有效抑制人類神經(jīng)元的衰老。此外，口服阿巴卡韋的老年小鼠也表現(xiàn)出額葉神經(jīng)元衰老的延緩及認(rèn)知能力的改善。

該研究首次揭示了核纖層磨損引起的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)活可以作為人類額葉衰老的驅(qū)動力及生物標(biāo)志物，為腦衰老的科學(xué)評估和預(yù)警、腦衰老及相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的防治提供了新的線索和思路。在技術(shù)方面，研究綜合運用多層次組學(xué)、人類胚胎干細(xì)胞衍生的神經(jīng)元模型、基因沉默和免疫學(xué)成像等技術(shù)，捕獲了ERV古病毒的復(fù)活、反轉(zhuǎn)錄和激活天然免疫通路等生物學(xué)過程，開創(chuàng)了人類腦衰老研究的新視角；在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面，研究以ERV古病毒復(fù)活周期的不同環(huán)節(jié)為靶標(biāo)開發(fā)出多樣化的神經(jīng)衰老干預(yù)技術(shù)，為腦衰老相關(guān)疾病的防治提供了全新策略。

該研究揭示了介導(dǎo)靈長類額葉衰老及認(rèn)知功能減退的新型分子通路，為人類腦衰老及神經(jīng)退行性疾病的科學(xué)評估和預(yù)警提供了新型的生物標(biāo)志物，并為發(fā)展干預(yù)腦衰老及神經(jīng)退行性疾病的靶向藥物奠定了理論基礎(chǔ)。未來，圍繞腦衰老伴隨的ERV古病毒復(fù)活，將涌現(xiàn)出更多的科學(xué)問題。例如，ERV激活是否可以發(fā)生在其他腦區(qū)的特化神經(jīng)元中？ERV能否通過級聯(lián)感染年輕神經(jīng)元或其他神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，介導(dǎo)神經(jīng)衰老的細(xì)胞間傳遞？ERV能否在不同的基因組位點之間“跳躍”，介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的基因組失穩(wěn)？逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑能否延長哺乳動物壽命，能否促進(jìn)老年個體的健康水平？隨著科學(xué)研究的不斷深入，期待這些謎題將逐一得以揭示。

北京大學(xué)第三醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院的科研人員參與研究。

論文鏈接

圖1. ERV病毒顆粒（Retrovirus-like particle，RVLP）在衰老的人類神經(jīng)元中聚集

圖2. 核纖層磨損誘導(dǎo)的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)活驅(qū)動神經(jīng)元衰老的機制與干預(yù)策略