肺癌是全球癌癥致死的首位原因，而小細(xì)胞肺癌約占肺癌總數(shù)的15%，是所有肺癌亞型中惡性程度最高、預(yù)后最差的亞型，5年生存率僅為5%。與非小細(xì)胞肺癌形成鮮明對比，小細(xì)胞肺癌的治療手段單一，患者總生存率低。分子表征與組學(xué)研究不足，限制了小細(xì)胞肺癌的基礎(chǔ)研究和臨床進(jìn)展，迄今為止，僅有少量針對小細(xì)胞肺癌臨床樣本的基因組研究被報道。小細(xì)胞肺癌普遍存在TP53和RB1的失活突變。缺乏驅(qū)動突變使得研究難以通過基因突變信息獲得有效靶點和分子分型。蛋白質(zhì)作為生命功能的執(zhí)行者，是95%以上藥物的作用靶點。目前，缺乏從蛋白質(zhì)組層面對小細(xì)胞肺癌的系統(tǒng)研究，因此全面系統(tǒng)地表征小細(xì)胞肺癌的蛋白質(zhì)組學(xué)圖譜，利于剖析小細(xì)胞肺癌的病理機(jī)制，對于實現(xiàn)更精準(zhǔn)的小細(xì)胞肺癌分子分型和個性化治療具有重要意義。

1月5日，《細(xì)胞》（Cell）在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員周虎團(tuán)隊，與同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院教授張鵬團(tuán)隊、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員季紅斌團(tuán)隊和高大明團(tuán)隊合作完成的題為Proteogenomic Characterization of Small Cell Lung Cancer Identifies Biological Insights and Subtype-Specific Therapeutic Strategies的最新成果。

該研究對小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤組織和配對癌旁組織樣本進(jìn)行了蛋白基因組學(xué)（proteogenomics）分析，通過整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、磷酸化蛋白質(zhì)組等多維組學(xué)數(shù)據(jù)，揭示了小細(xì)胞肺癌的分子特征，提出了新的分子分型及針對性的個體化治療策略，為探索小細(xì)胞肺癌的發(fā)病機(jī)制和改善臨床治療策略奠定了基礎(chǔ)。

研究通過對蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)督分析篩選預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)HMGB3的高表達(dá)與患者不良預(yù)后密切相關(guān)，并通過免疫組化實驗在獨立隊列臨床樣本中得以驗證。生物學(xué)實驗表明，HMGB3可通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控細(xì)胞連接（cell-junction）相關(guān)基因表達(dá)促進(jìn)小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞遷移。

研究剖析了小細(xì)胞肺癌的免疫微環(huán)境特征，發(fā)現(xiàn)ZFHX3突變與免疫細(xì)胞浸潤水平升高密切相關(guān)。更重要的是，在接受PD-1或PD-L1抑制劑聯(lián)合化療的小細(xì)胞肺癌臨床試驗患者腫瘤樣本中，研究證實了ZFHX3突變患者呈現(xiàn)更好的治療響應(yīng)，這提示ZFHX3突變或可作為小細(xì)胞肺癌免疫治療受益的生物標(biāo)志物。

科研人員利用多組學(xué)數(shù)據(jù)基于非負(fù)矩陣分解算法將小細(xì)胞肺癌分為四個亞型（nmf1-4），系統(tǒng)表征了各亞型獨特的分子特征，并提出了潛在治療策略。其中，nmf1為經(jīng)典亞型，表現(xiàn)為增殖快、E2F活性高、復(fù)制壓力高，提示可能受益于基于順鉑+依托泊苷的一線化療方案；nmf2亞型腫瘤表現(xiàn)出顯著升高的DLL3表達(dá)，提示可能受益于靶向DLL3的治療方案；nmf3亞型腫瘤在磷酸化蛋白質(zhì)組層面表現(xiàn)出受體酪氨酸激酶（RTK）通路的顯著激活，提示可能受益于靶向RTK的治療方案；nmf4亞型患者表現(xiàn)出特異性升高的MYC表達(dá)及MYC通路激活，提示可能受益于極光激酶（AURK）抑制劑。此外，研究還建立了大規(guī)模的小細(xì)胞肺癌人源腫瘤異種移植（PDX）模型和細(xì)胞系移植瘤（CDX）模型，并對其進(jìn)行基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)整合分析，在進(jìn)行類似分子分型的基礎(chǔ)上驗證了基于臨床樣本分子分型的針對性治療策略。

該成果是國際上首次大規(guī)模對小細(xì)胞肺癌臨床隊列開展蛋白質(zhì)組和磷酸化蛋白質(zhì)組表征，為小細(xì)胞肺癌的病理機(jī)制解析、預(yù)后檢測、分子分型和個性化治療提供了理論依據(jù)。同時，產(chǎn)生的高質(zhì)量大數(shù)據(jù)將為小細(xì)胞肺癌的基礎(chǔ)研究與臨床研究提供支持，推動小細(xì)胞肺癌研究的發(fā)展。

近年來，周虎課題組通過合作，采用以蛋白質(zhì)組學(xué)為核心的多組學(xué)技術(shù)，在臨床腫瘤蛋白質(zhì)組學(xué)研究等方面取得了一系列成果，為腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制和潛在精準(zhǔn)化靶向治療方案奠定了理論基礎(chǔ)，為相關(guān)的基礎(chǔ)研究與臨床研究提供了重要支持。

研究工作得到國家自然科學(xué)基金國家杰出青年科學(xué)基金項目和重大項目、國家重點研發(fā)計劃、上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人計劃項目、上海市市級科技重大專項、中國博士后科學(xué)基金等的支持。

論文鏈接

小細(xì)胞肺癌蛋白基因組學(xué)分析