結(jié)直腸癌是第三大癌癥死亡原因，也是第四大最常見的癌癥。結(jié)直腸癌極易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，腸癌轉(zhuǎn)移的患者5年存活率小于10%，因此，肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌致死的主要原因。然而，肝轉(zhuǎn)移腫瘤對(duì)大多數(shù)化療藥物產(chǎn)生抗性，目前臨床上仍然缺乏靶向結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的靶點(diǎn)和藥物。

　　8月10日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所卜鵬程課題組和杜克大學(xué)Xiling Shen課題組在Advanced Science雜志合作發(fā)表文章，報(bào)道了HGF-PU.1-DPP4軸促進(jìn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，并分別探討了靶向HGF、PU.1及DPP4抑制結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療策略。

　　研究人員利用常用的結(jié)直腸癌細(xì)胞系HT29及三種結(jié)直腸癌的PDX（Patient-Derived Xenograft）細(xì)胞通過盲腸原位荷瘤小鼠模型，獲得原位腸癌和肝轉(zhuǎn)移腸癌。隨后，對(duì)原位和肝轉(zhuǎn)移腸癌細(xì)胞進(jìn)行了RNA-seq、ATAC-seq和ChIP-seq的多組學(xué)整合分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與原位癌相比，肝轉(zhuǎn)移腸癌中一系列的基因發(fā)生了表達(dá)變化，其中DPP4明顯上調(diào)表達(dá)且其H3K27ac，H3K4me1，H3K4me3和H3K9ac水平明顯升高。研究人員在腫瘤細(xì)胞中敲除DPP4并進(jìn)行小鼠原位荷瘤實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)敲除DPP4能夠明顯抑制腸癌的轉(zhuǎn)移并延長(zhǎng)荷瘤小鼠的生存期。然后，研究人員進(jìn)一步利用CRISPR/dCas9^KRAB和CRSPR/dCas9^HDAC系統(tǒng)改變DPP4的表觀遺傳修飾狀態(tài)，確認(rèn)DPP4的表觀遺傳修飾調(diào)控了結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，肝臟微環(huán)境中的HGF能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞中PU.1的磷酸化進(jìn)而重塑DPP4增強(qiáng)子和啟動(dòng)子區(qū)域的表觀修飾，上調(diào)DPP4的表達(dá)，抑制了腫瘤殺傷性的中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，最終促進(jìn)結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移瘤的形成。

　　在此基礎(chǔ)上，研究人員還利用大量臨床樣本驗(yàn)證了HGF、PU.1及DPP4與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移及腫瘤患者預(yù)后差的相關(guān)性；并進(jìn)一步探索了分別以HGF及DPP4為靶點(diǎn)抑制結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療策略，結(jié)果表明靶向HGF和DPP4的抑制劑能夠顯著地抑制腸癌的轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)荷瘤小鼠的生存期。因此，研究為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療提供了新的潛在靶點(diǎn)，有望作為現(xiàn)有化療手段的補(bǔ)充。

　　該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、科技部以及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的資助。

　　論文鏈接

HGF- PU.1-DPP4軸促進(jìn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移