6月25日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所研究員葉克窮課題組和北京生命科學(xué)研究所研究員杜立林課題組合作在The EMBO Journal上，發(fā)表了題為Molecular and structural mechanisms of ZZ domain-mediated cargo selection by Nbr1的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)了裂殖酵母自噬受體Nbr1的兩個(gè)新貨物，并揭示了Nbr1如何通過單個(gè)ZZ結(jié)構(gòu)域識(shí)別兩個(gè)不同蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)機(jī)制。

　　自噬是將細(xì)胞質(zhì)物質(zhì)運(yùn)送至溶酶體的過程，該過程對(duì)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)具有重要意義。根據(jù)不同的底物特異性，自噬可分為非選擇性和選擇性的，在選擇性自噬中，貨物被自噬受體特異性識(shí)別。杜立林實(shí)驗(yàn)室于2015年在裂殖酵母中發(fā)現(xiàn)一種新型的選擇性自噬通路，這個(gè)被稱為NVT（Nbr1-mediated vacuolar targeting）通路利用自噬受體Nbr1把胞質(zhì)水解酶Ape2和Lap2轉(zhuǎn)運(yùn)到液泡中。和經(jīng)典的巨自噬通路不同，NVT通路依賴于內(nèi)體的運(yùn)輸機(jī)器，并不形成自噬小體。目前，學(xué)界已發(fā)現(xiàn)了多種自噬受體，但尚不清楚它們?nèi)绾翁禺愖R(shí)別貨物。

　　該研究中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)Nbr1能夠結(jié)合兩個(gè)新的貨物蛋白質(zhì)——甘露糖苷酶Ams1和氨基肽酶Ape4，確定了這兩個(gè)蛋白質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合在Nbr1的第一個(gè)ZZ結(jié)構(gòu)域。研究人員利用冷凍電鏡技術(shù)分別解析了Ams1和Ape4結(jié)合Nbr1-ZZ1復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)Nbr1的ZZ1結(jié)構(gòu)域不僅通過保守的酸性口袋識(shí)別貨物肽鏈的N端，也通過貨物特異性的界面識(shí)別貨物。此外，研究人員還利用突變實(shí)驗(yàn)證實(shí)了兩個(gè)結(jié)合界面的重要性。該研究揭示了在自噬受體Nbr1結(jié)合貨物的過程中利用單個(gè)ZZ結(jié)構(gòu)域識(shí)別兩個(gè)底物的雙重特異性的機(jī)制，擴(kuò)大了對(duì)ZZ結(jié)構(gòu)域識(shí)別蛋白質(zhì)模式的認(rèn)識(shí)。

　　研究工作獲得國(guó)家自然科學(xué)基金委、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、科學(xué)技術(shù)部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和北京市政府等的資助。

　　論文鏈接 

Ams1-Nbr1和Ape4-Nbr1復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)