海馬體作為腦的重要組成部分，在學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮重要作用。隨著年齡增長，海馬功能逐漸退化，導(dǎo)致認(rèn)知功能的減退以及多種人類神經(jīng)退行性疾病發(fā)生。由于海馬結(jié)構(gòu)復(fù)雜，細(xì)胞組成具有高度異質(zhì)性，傳統(tǒng)研究技術(shù)難以精確揭示海馬衰老過程中不同細(xì)胞類型的衰老規(guī)律及分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。此外，由于倫理及樣本來源的限制，不同年齡階段的健康人類海馬組織很難獲取，這在一定程度上限制了對人類海馬衰老機(jī)制的深入理解，并進(jìn)一步制約了腦衰老及神經(jīng)退行性疾病干預(yù)手段的發(fā)展。

　　5月30日，中國科學(xué)院動物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組，與首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院王思課題組合作，在Protein & Cell上在線發(fā)表題為Single-nucleus transcriptomic landscape of primate hippocampal aging的研究論文。該研究首次系統(tǒng)地繪制了靈長類海馬衰老的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，揭示了增齡伴隨的海馬功能減退的分子機(jī)制，為發(fā)掘海馬衰老及相關(guān)退行性疾病的早期預(yù)警標(biāo)志和潛在干預(yù)靶標(biāo)提供了重要依據(jù)。

　　科研人員分別獲取了年輕和年老食蟹猴的海馬組織，通過組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)年老食蟹猴海馬組織呈現(xiàn)出基因組與表觀基因組不穩(wěn)定性的加劇（包括DNA損傷反應(yīng)增加及異染色質(zhì)丟失），以及蛋白穩(wěn)態(tài)失衡和炎癥加劇等系列組織衰老相關(guān)特征。為進(jìn)一步明確靈長類海馬衰老過程中的細(xì)胞和分子改變，研究人員利用高精度單核轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，全面系統(tǒng)地揭示了包括神經(jīng)干細(xì)胞、瞬時擴(kuò)增祖細(xì)胞（TAPC）、未成熟神經(jīng)元、興奮/抑制性神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等12種海馬主要細(xì)胞類型的基因表達(dá)特征。分析表明，瞬時擴(kuò)增祖細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞受衰老影響最大，表現(xiàn)為具有更多的衰老相關(guān)差異表達(dá)基因以及富集了更多的神經(jīng)退行性疾病的高風(fēng)險(xiǎn)基因。通過繪制神經(jīng)發(fā)生軌跡的偽時間曲線及基因表達(dá)動力學(xué)分析，研究發(fā)現(xiàn)年老海馬組織中神經(jīng)發(fā)生減退主要體現(xiàn)在早期的瞬時擴(kuò)增祖細(xì)胞增殖能力下降，以及晚期神經(jīng)元功能受損。此外，研究人員通過對年老海馬組織微環(huán)境組成細(xì)胞的分析，發(fā)現(xiàn)老年小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞亞群中的促炎反應(yīng)升高，促進(jìn)了神經(jīng)炎性微環(huán)境的形成，這可能加劇了年老海馬組織中神經(jīng)發(fā)生的減損，并可能進(jìn)一步導(dǎo)致認(rèn)知功能下降及神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。

　　該研究在國際上首次報(bào)道了靈長類海馬衰老的高精度單核轉(zhuǎn)錄組圖譜，系統(tǒng)地解析了靈長類海馬組織中多種細(xì)胞類型的衰老變化規(guī)律，揭示了海馬衰老的主要分子特征，包括神經(jīng)發(fā)生受損的細(xì)胞內(nèi)在因素及外部微環(huán)境因素的變化。該研究加深了人們對海馬結(jié)構(gòu)和功能增齡性變化的認(rèn)識，闡明了海馬衰老過程的關(guān)鍵易感細(xì)胞類型及易感分子，為評估靈長類海馬衰老程度及預(yù)警神經(jīng)退行性疾病提供了潛在的診斷生物標(biāo)志物，并為發(fā)展靶向干預(yù)腦衰老及相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的新策略奠定了重要的理論基礎(chǔ)。相關(guān)數(shù)據(jù)已上傳至衰老多組學(xué)數(shù)據(jù)庫Aging Atlas（https://bigd.big.ac.cn/aging/index）。

　　該研究由動物所、宣武醫(yī)院國家老年疾病臨床研究中心、中科院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院、中科院北京基因組研究所、北京大學(xué)第三醫(yī)院、北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院等合作完成。動物所博士研究生張慧、北京基因組所碩士研究生李嘉明與研究員任捷為論文的并列第一作者。動物所研究員劉光慧、宣武醫(yī)院研究員王思研究員、動物所研究員曲靜為論文的共同通訊作者。中科院院士周琪、動物所研究員胡寶洋和李偉，北京基因組所研究員張維綺，宣武醫(yī)院教授趙國光和陳彪，以及北京大學(xué)第三醫(yī)院研究員于洋對該研究給予支持。研究工作得到得到科技部、國家自然科學(xué)基金委員會、中科院和北京市等的資助。

　　論文鏈接 

靈長類海馬衰老的細(xì)胞分子基礎(chǔ)