6月13日，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心陳洛南研究組與東華大學左春滿團隊合作，在《自然-通訊》（Nature Communications）上，在線發(fā)表了題為Dissecting tumor microenvironment from spatially resolved transcriptomics data by heterogeneous graph learning的研究成果。該研究提出了從空間組學數(shù)據(jù)解析腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性的深度學習方法（stKeep）——基于異質(zhì)圖模型集成空間轉(zhuǎn)錄的多模態(tài)數(shù)據(jù)（基因表達、物理位置、病理學信息、腫瘤區(qū)域）和分子網(wǎng)絡(luò)信息（蛋白互作網(wǎng)絡(luò)、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和配體-受體互作網(wǎng)絡(luò)），識別腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性細胞狀態(tài)、特異性基因-基因互作網(wǎng)絡(luò)以及與疾病進展相關(guān)的細胞通訊模式。

癌癥可視是一個腫瘤生態(tài)系統(tǒng)。其中，腫瘤細胞與其微環(huán)境細胞（包括免疫和基質(zhì)細胞）協(xié)作，在各種惡劣環(huán)境如缺氧中掙扎求生。近期，陳洛南研究組與左春滿團隊發(fā)布了解析腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性規(guī)律的工具——stMVC。而如何有效利用空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)揭示調(diào)控腫瘤異質(zhì)性的內(nèi)部分子互作和外部細胞通訊網(wǎng)絡(luò)，是下一步的挑戰(zhàn)。

該研究提出了名為stKeep的新模型。該模型構(gòu)建了三種不同節(jié)點即細胞/spot、基因和腫瘤區(qū)域以及八種連接關(guān)系的異構(gòu)圖模型，用于刻畫腫瘤微環(huán)境。進一步，研究采用基于注意力機制的多層關(guān)系圖嵌入和對比學習算法，整合相關(guān)基因、腫瘤區(qū)域以及語義相連細胞的信息，計算細胞模塊以檢測更精細的細胞狀態(tài)。類似地，通過整合相關(guān)細胞、細胞狀態(tài)以及基因-基因關(guān)系的信息，計算基因模塊以識別細胞狀態(tài)特異的基因模塊。與傳統(tǒng)的細胞通訊方法不同，stKeep利用注意力機制來量化單細胞/spot通訊強度，并結(jié)合對比學習技術(shù)，推斷反映腫瘤微環(huán)境內(nèi)細胞狀態(tài)差異的細胞通訊，從而計算與疾病狀態(tài)相關(guān)的配體-受體對。

在三陰性乳腺癌的應(yīng)用中，相較于其他方法，stKeep能夠檢測到腫瘤區(qū)域內(nèi)更多的細胞狀態(tài)。此外，通過整合配對的scRNA-seq數(shù)據(jù)，stKeep發(fā)現(xiàn)了一群此前研究被誤分類為正常細胞的肌上皮細胞而實際上是腫瘤細胞，并推斷這些細胞是促使疾病惡化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子、配體和受體。

在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移癌的應(yīng)用中，stKeep識別了與結(jié)腸癌細胞轉(zhuǎn)移到正常肝臟相關(guān)的關(guān)鍵細胞群體和細胞通訊機制。這些生物學發(fā)現(xiàn)進一步通過獨立樣本和臨床數(shù)據(jù)得到了驗證。

stKeep通過整合多模態(tài)和分子網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)，構(gòu)建細胞模塊、基因模塊和細胞通訊模塊，從而解析腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的異質(zhì)性。同時，stKeep將為空間轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)在臨床預(yù)后和免疫治療中的應(yīng)用提供支持。

研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃、中國科學院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項等的資助，并獲得分子細胞卓越中心高性能計算平臺的支持。

論文鏈接

stKeep算法的框架