惡性腫瘤是人類面臨的健康威脅之一，而腫瘤最初如何形成尚不清楚。Peter Nowell克隆演化理論提出，癌細(xì)胞由人體內(nèi)正常細(xì)胞因基因變異逐漸轉(zhuǎn)變而來。這一過程經(jīng)過不斷的細(xì)胞分裂和突變，導(dǎo)致克隆性擴(kuò)增，并在不斷克隆篩選作用下形成腫瘤。盡管這一理論已成為科學(xué)界的普遍共識(shí)，但存在一個(gè)懸而未決的問題，即在腫瘤形成的最初階段，是一個(gè)發(fā)生致癌突變的細(xì)胞（單克隆起源）還是多個(gè)異常細(xì)胞（多克隆起源）同時(shí)充當(dāng)腫瘤“原始祖先”。

10月30日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員胡政聯(lián)合中山大學(xué)教授賀雄雷與何真團(tuán)隊(duì)，揭示了早期腫瘤多克隆起源的普遍性以及多克隆到單克隆轉(zhuǎn)變的演化模式，并闡明了這一過程中細(xì)胞之間的相互作用機(jī)制。這一成果為腫瘤發(fā)生的早期機(jī)制研究提供了新的科學(xué)視角，并為癌癥的精準(zhǔn)早期篩查和干預(yù)提出了新思路。相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然》（Nature）上。

該研究發(fā)現(xiàn)了腫瘤從多克隆向單克隆的轉(zhuǎn)變可能標(biāo)志著腫瘤惡性程度的提高，并揭示了正常細(xì)胞從健康到癌變的關(guān)鍵機(jī)制?？蒲腥藛T利用先進(jìn)的基于單堿基編輯器的單細(xì)胞譜系示蹤技術(shù)，觀察腫瘤發(fā)生過程中不同細(xì)胞克隆的動(dòng)態(tài)變化，同時(shí)，基于單細(xì)胞譜系示蹤技術(shù)，構(gòu)建了炎癥誘導(dǎo)腸癌模型和多發(fā)性息肉模型兩種經(jīng)典的小鼠腸癌模型。研究顯示，在早期的多克隆腫瘤中，腫瘤細(xì)胞之間存在頻繁的細(xì)胞間通信，而這些通信增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞在早期階段的生存能力。隨著時(shí)間的推移，一些多克隆群體逐漸消失，最終只剩下一個(gè)主導(dǎo)克隆，進(jìn)而形成單克隆腫瘤。同時(shí)，單克隆腫瘤表現(xiàn)出更高的基因組不穩(wěn)定性和惡性程度，這意味著從多克隆到單克隆的轉(zhuǎn)變可能是腫瘤從“溫和”走向“兇惡”的關(guān)鍵一步。

為進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)論，該團(tuán)隊(duì)收集和分析了107例未經(jīng)治療的散發(fā)性息肉和伴有結(jié)直腸癌患者的樣本。研究發(fā)現(xiàn)，約30%的人類腸息肉細(xì)胞是多克隆的，展現(xiàn)出更低惡性程度的病理特征。而腸道腫瘤多由單克隆的癌細(xì)胞組成，腫瘤惡性程度比多克隆腫瘤更高，這在人體樣本中驗(yàn)證了小鼠實(shí)驗(yàn)的結(jié)論。

該研究提出，通過分析多克隆腫瘤中的不同克隆及細(xì)胞間相互作用，可以更精確地判斷腫瘤的發(fā)展?jié)摿惋L(fēng)險(xiǎn)等級(jí)；可以嘗試靶向這種細(xì)胞間的相互作用，通過干預(yù)多克隆腫瘤內(nèi)的通信機(jī)制來延緩或阻止其向單克隆的惡性轉(zhuǎn)化。這種策略可以在腫瘤尚未發(fā)展成惡性狀態(tài)時(shí)“釜底抽薪”，阻止其進(jìn)一步進(jìn)展。

該研究揭示了腫瘤早期的多克隆到單克隆演化過程，提出了靶向細(xì)胞間通信的新型早期干預(yù)思路，為癌癥早篩、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測及個(gè)性化治療提供了科學(xué)依據(jù)。尤其在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，這一成果有望通過更深層次的分子分析，識(shí)別腫瘤的多克隆特性并根據(jù)不同的克隆類型定制個(gè)性化治療方案。

論文鏈接

論文示意圖：孔雀羽毛顏色從多彩逐漸向單一轉(zhuǎn)變，表達(dá)了腫瘤細(xì)胞從多克隆狀態(tài)逐漸向單克隆狀態(tài)演化的過程

早期腫瘤的多克隆起源和多克隆-單克隆演化模型