7月7日，深圳理工大學（籌）生命健康學院講席教授、中國科學院深圳先進技術(shù)研究院腦認知與腦疾病研究所葉克強（原美國埃默里大學終身教授）團隊，在《細胞》（Cell）發(fā)表了最新成果。該團隊首次發(fā)現(xiàn)一種頗具前景的新型PET示蹤劑——[¹⁸F]-F0502B，可在突觸核蛋白病中顯像聚集神經(jīng)細胞突觸核蛋白α-Syn。該成果推進了傳統(tǒng)手段診斷帕金森病的研究進展，使得帕金森病的早期精確診斷成為可能。

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是常見的神經(jīng)退行性疾病，其特征是黑質(zhì)致密部（SNpc）多巴胺能神經(jīng)元的缺失，并伴有α-突觸核蛋白（α-Synuclein）在路易小體（Lewy body，LB）中的積累。α-突觸核蛋白作為帕金森病、路易體癡呆、多系統(tǒng)萎縮等神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵致病蛋白，是帕金森病成像診斷中頗有價值的成像靶點。此外，帕金森病患者腦內(nèi)α-突觸核蛋白聚集物密度低于阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）患者腦內(nèi)Aβ和Tau聚集物密度，開發(fā)α-Syn的特異性PET示蹤劑更具挑戰(zhàn)性。盡管在開發(fā)α-Syn PET示蹤劑這一領(lǐng)域中已取得了進展，但迄今為止，全球尚未發(fā)現(xiàn)可應用的α-Syn PET示蹤劑。

為了探尋能夠特異性識別α-Syn的小分子化合物，葉克強團隊通過對α-Syn結(jié)合配體的研究，發(fā)現(xiàn)了一些共同的分子結(jié)構(gòu)特征，據(jù)此篩選并合成了一系列分子衍生物，并進行了體外α-Syn、Aβ和Tau纖維結(jié)合實驗。該團隊通過有機合成進一步優(yōu)化了頂層結(jié)構(gòu)骨架，進一步利用含有路易小體、富含Aβ和以過度磷酸化Tau蛋白為主要成分的神經(jīng)原纖維纏結(jié)的小鼠腦切片進行結(jié)合分析。該工作得到了一種新型苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物（F0502B）。進一步，研究團隊通過冷凍電鏡確定了α-Syn原纖維結(jié)合F0502B的復合物的原子結(jié)構(gòu)，并觀察發(fā)現(xiàn)了運用氟-18放射同位素標記的小分子化合物以高親和力和高選擇性結(jié)合了α-Syn原纖維。

在進一步的驗證實驗中，葉克強團隊鑒定了這種新型的苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物（F0502B）與α-Syn纖維的特異性結(jié)合高于Aβ和Tau纖維，并能夠選擇性標記人體PD樣本中的α-Syn聚集物。此外，恒河猴PD模型體內(nèi)PET顯像顯示[¹⁸F]-F0502B能特異性識別其體內(nèi)的α-Syn聚集物。同時，在兩種非人靈長類PD模型中，聚集的α-Syn水平可能隨著時間的推移而增加，導致PET特異性結(jié)合信號的升高。

綜上，本研究針對放射性配體的開發(fā)為α-Syn的顯像和突觸核蛋白病的診斷提供了頗有前景的先導化合物[¹⁸F]-F0502B，在腦顯像中能夠提供病理生理學和分子水平信息，可在不同的突觸核蛋白病中有成像應用，有望顯著提升帕金森病的早期精準診斷，并可成為縱向評估靶向α-Syn疾病修飾療法的靶標監(jiān)測關(guān)鍵指標。

中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學參與研究。