上海藥物所等發(fā)現(xiàn)肥胖的潛在治療新靶點(diǎn)
日期：
2023-05-30
| 來源：
上海藥物研究所
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肝臟作為生物體脂代謝的中心樞紐，主要依賴于其所分泌的肝因子，實(shí)現(xiàn)與其他組織器官之間的信號(hào)流通和調(diào)控反饋，尤其是在能量代謝過程中扮演著重要角色。然而，肝內(nèi)脂代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制與肝因子表達(dá)分泌調(diào)控尚未被完全闡明。葡萄糖醛酸C5異構(gòu)酶 (Glucuronyl C5-epimerase ，Glce) 作為細(xì)胞膜上廣泛存在的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）糖鏈合成修飾的重要異構(gòu)化酶，基因高度保守，但是否參與肥胖癥的發(fā)生發(fā)展及其調(diào)控機(jī)制尚不清楚。
5月19日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員丁侃團(tuán)隊(duì)/李佳團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦華山醫(yī)院教授花榮團(tuán)隊(duì)，在《肝臟病學(xué)雜志》（Journal of Hepatology）上，發(fā)表了題為Hepatic glucuronyl C5-epimerase combats obesity by stabilizing GDF15的研究成果，報(bào)道了肝臟Glce介導(dǎo)GDF15的分泌影響機(jī)體肝脂代謝的穩(wěn)態(tài)平衡。
研究團(tuán)隊(duì)通過比較具有不同身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）值的肥胖患者肝臟中Glce的表達(dá)發(fā)現(xiàn)其與BMI值和HOME-IR等代謝指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。同時(shí)，肝臟特異性敲除Glce小鼠模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，Glce敲除后棕色脂肪組織產(chǎn)熱功能受損，白色脂肪組織分化程度增加，小鼠血糖耐受能力與胰島素敏感性均顯著下降，血清總膽固醇和甘油三酯含量升高，加劇了高脂飲食誘導(dǎo)的脂代謝紊亂。研究進(jìn)一步結(jié)合分泌組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在Glce敲低或敲除小鼠肝細(xì)胞培養(yǎng)基中，生長(zhǎng)分化因子15 (Growth differentiation factor-15，GDF15) 水平降低，體內(nèi)GDF15蛋白回補(bǔ)可減緩肝臟Glce缺失引發(fā)的肥胖和肝損傷表型，而Glce或其酶活突變體在體內(nèi)過表達(dá)也能削弱高脂飲食誘導(dǎo)下小鼠體重增長(zhǎng)、脂肪過度分化和肝損傷進(jìn)程。機(jī)制上，研究發(fā)現(xiàn)，Glce過表達(dá)可促進(jìn)GDF15前體形式向成熟形式轉(zhuǎn)化，且Glce沉默可減少GDF15的生成，同時(shí)進(jìn)一步促進(jìn)GDF15蛋白上K48和K63連接形式的泛素化增加。上述研究表明，肝臟中Glce可通過影響GDF15蛋白的分泌，維持機(jī)體能量代謝穩(wěn)態(tài)。
該研究揭示了新的代謝調(diào)控分子Glce介導(dǎo)肝臟-脂肪“cross-talk”信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)的重要作用，并加深了科學(xué)家對(duì)人體肝臟中Glce與肥胖或NAFLD/NASH等代謝綜合性疾病相關(guān)性的認(rèn)知，提示了Glce及其介導(dǎo)的GDF15信號(hào)通路或可成為對(duì)抗肥胖的潛在靶點(diǎn)。
研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市和臨港實(shí)驗(yàn)室等的支持。
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肝臟中Glce調(diào)控GDF15分泌影響肝脂代謝的新機(jī)制
